Anggota pemeran Sam Worthington, Zoe Saldaña, Stephen Lang, Joel David Moore, CCH Pounder, Giovanni Ribisi, Dileep Rao, dan Matt Gerald mengulangi peran mereka dari film aslinya, dengan Sigourney Weaver kembali dalam peran yang berbeda.
Para pemeran baru termasuk Kate Winslet, Cliff Curtis, Edie Falco, dan Jemaine Clement.
Dalam film tersebut, Jake Sully (Worthington) dan keluarganya, di bawah ancaman baru dari manusia, mencari perlindungan dari klan Metkayina di Pandora.***